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异种移植的中国突破

文章导读: “我终于可以吃一顿饱饭了。”32岁的马振达(为保护患者隐私,此为化名)难掩其兴奋之情。为了吃顿饱饭,身患I型糖尿病的他已经苦苦等了6年。

p67-2012 年,亚洲首家、世界第二家医用级动物供体培育中心在湖南省宁乡县启动,标志着我国异种移植治疗糖尿病基础建设已跨入世界顶尖行列。

2012年,亚洲首家、世界第二家医用级动物供体培育中心在湖南省宁乡县启动,标志着我国异种移植治疗糖尿病基础建设已跨入世界顶尖行列。

《中国经济周刊》记者 李永华 |长沙报道

(本文刊发于《中国经济周刊》2016年第18期)

“我终于可以吃一顿饱饭了。”32岁的马振达(为保护患者隐私,此为化名)难掩其兴奋之情。为了吃顿饱饭,身患I型糖尿病的他已经苦苦等了6年。

而为了这一天,从1996年开始异种移植研究的中南大学湘雅三医院王维教授已等了20年。2015年10月15日,他成功地将医用供体猪的胰岛细胞移植到马振达身上,基本重建了马振达本已丧失的胰岛功能。

2016年4月15日,湖南省卫计委组织的中期评审认为,中南大学湘雅三医院异种胰岛移植临床研究结果达到国际领先水平,同意继续扩大样本进行下阶段研究,并将合并有胰岛功能衰竭的Ⅱ型糖尿病纳入异种新生猪胰岛移植临床研究范围。

在王维的设想中,异种移植不单是以猪胰岛细胞根治糖尿病,其更大的梦想是工业化、标准化生产移植用器官,实现如肾脏、心脏这样的大型器官移植,使之成为人类众多恶性疾病的终极解决方案。

耗时20年,寻找“救命神猪”

2010年年底,春节即将来临。正在广东虎门打工的马振达突发不适,精神不济,手脚无力,体重骤降30斤。

数月后,马振达被确诊为I型糖尿病,其身体失去胰岛功能,只能靠大剂量注射胰岛素来降低血糖。

王维介绍,大众熟悉的是Ⅱ型糖尿病,发病慢,可以口服药物或者注射胰岛素缓解症状。I型糖尿病来势很猛,人体胰岛功能坏掉,血糖波动剧烈,危及生命,缺乏有效的治疗方法。

经过数年的多种常规治疗后,马振达说:“我绝望了,就怕孩子还没养大,自己就死了。”

2013年,马振达第一次在湘雅三医院听说可通过异种移植治好他的病。然而,此时的王维正在养猪,一头可以提供胰岛细胞的猪。马振达只能等这头救命猪。

王维介绍,“猪和人类一起生活了几千年,没有严重的、不可避免的共患疾病。它的器官与细胞,与人的相应器官、细胞在结构、功能上几乎完全一致。猪是目前发现最适合为异种移植提供器官的物种。”

然而,要找到一头真正的“救命神猪”并不容易。1996年,湘雅三医院细胞移植与基因治疗中心的王维团队开始其寻猪之旅。

异种移植最大的危险来自猪内源性逆转录病毒。这是一种在猪体内正常存在的病毒,且病毒基因根植于猪的种群基因库中,通过常规手段难以去除。

为此,王维必须找到一种缺失内源性逆转录病毒C的猪。他解释道,“按照世界卫生组织(WHO)的规定,没有病毒C,移植后就不会发生猪病毒感染人的风险。”

王维四处筛查全国各类猪种,历时3年,王维最终确定了两种无内源性逆转录病毒的猪种;再通过近10年的近交培育,最后留下一个遗传表现稳定的猪种。

供体来源确定后,更重要的是研究规范。早在1999年,王维团队就获得卫生部对猪胰岛异种移植治疗糖尿病临床研究的批准,成为国际上第一个被政府正式批准的异种移植临床研究,其研究结果受到世界卫生组织的持续关注。

2008年 ,世界卫生组织给中国卫生部的传真称“中南大学团队对糖尿病患者进行了猪胰岛异种移植的先驱性研究,疗效显著”,建议由王维团队主持制定全球异种移植临床研究规范。

当年11月,世界卫生组织在长沙召开了全球异种移植临床研究规范研讨会,会议通过了《国际异种移植临床研究规范》,即“长沙宣言”,标志着异种移植研究从实验室研究进入临床病人治疗阶段。

在王维团队前面,还有另一只拦路虎,那就是免疫排斥反应。王维团队的应对策略是“调教”人体内的免疫细胞。

2015年10月15日,马振达接受猪胰岛细胞移植手术。“说是手术,其实看起来和输液差不多,从颈部静脉用一根极细的导管,把猪胰岛细胞输进去就行了。”王维介绍。

2015年12月25日,马振达出院。经过4个多月的观察,马振达胰岛素减量80.5%,糖化血红蛋白已经完全恢复正常。2016年4月17日,他笑着说自己准备重回广东打工,“以前吃一根玉米棒子就是高血糖,现在吃饱饭了还可以来根香蕉。”

资本接力,异种移植的产业风口

怎样保证供体的安全稳定,怎样提取胰岛细胞,怎样做手术,这些科研上的难题都已经一一解决。“但是,再往前走就寸步难行了,因为我们无法保证供体猪的稳定供应,这需要大量的投资。”王维说。

2008年以前,王维并未考虑过这个问题,“技术思维和产业思维是两码事。”

2008年的“长沙宣言”彻底改变了王维的想法。WHO在“长沙宣言”中指出,异种移植将是新兴产业,要为移植患者提供产业化标准的高质量细胞、组织和器官制品,使需要移植治疗的患者不受供体数量和时间的限制。

世界卫生组织同时明确了生产异种移植用无指定病原体(Designated Pathogen Free,DPF)猪的标准,相当于给出了一张产品质量检验说明书。

然而,王维对产业化仍然一头雾水:“全世界都不知道怎样像制药一样养猪,从养猪场应该怎么建设,怎么管理,到怎样保证供体猪的安全,都是一片空白。”

王维的老师帮了他。诺贝尔生理医学奖评审委员会前主席、瑞典卡罗林斯卡医学院卡尔·格罗斯教授为他的关门弟子设计了整个异种移植的研究路线图。

湘雅三医院党委副书记吴希林表示,“卡尔教授是我们应该特别感谢的一个人。从2006年直到2014年去世前,作为中南大学客座教授,他一直担任王维教授团队的顾问,从基础研究、临床前研究到临床研究,从技术开发到伦理规范,我们都是按他定的战略方向在做。”

接下来,轮到资本上场。

2008年,中南大学引进投资人,成立湖南赛诺生物科技股份有限公司(下称“赛诺生物”),摸着石头前进。到2011年底,因看不到盈利前景,第一个投资人黯然退出。刘斌接盘。

“以前,我是做医药流通的,对异种移植并不了解。一个猛子扎进来,扑腾扑腾这么几年,到现在竟然还没淹死。”赛诺生物现任董事长刘斌想想有些后怕,“后来才发现,咨询的专家越多,反对的声音也就越多。”

投入4000多万元后,赛诺生物于2012年底在长沙建成除美国之外的全球第二家医用级(DPF)供体猪培育中心。“这让我们看到了中国异种移植产业化突破的希望。”悉尼大学移植与肾病研究中心移植免疫首席科学家易受南告诉《中国经济周刊》。

然而,“接盘侠”刘斌3年后也感到难以为继。“没有利润,只有持续的投入,走得很艰难。”刘斌感慨。

资料显示,赛诺生物2015年1—8月、2014年度、2013年度营业收入分别为8.54万元、117.65万元、14.56万元;净利润分别为-319.32万元、-290.40万元、-313.22万元。

刘斌运气不坏。随着研发进程的加速,更多的资本嗅到了产业风口吹来的香味。2015年4月,赛诺生物估值2亿元,获得A轮融资2000万元。

刘斌乐观地预计,如果2017年能顺利通过国家卫计委多学科鉴定,赛诺生物就可以将猪胰岛细胞治疗糖尿病手术申报三类医疗技术,正式走向市场。

这将是一个巨大的市场,哪怕一年完成10000例病例,也意味着数十亿元的收入。

在胰岛细胞移植之外,刘斌有着更大的野心,“供体中心的猪神经细胞移植治疗帕金森症已经获得临床数据,角膜移植和皮肤移植的技术也已经成熟。更加长远的目标是器官移植,到那个时候,一个病人如果要移植肾,随时下单,我们就可以随时供货,就是流程化、标准化生产。”

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器官也可产业化生产

中南大学湘雅三医院教授 王维

器官移植已成为治疗某些完全丧失功能的脏器的唯一有效措施,但供体器官的极度短缺导致90%以上的患者不能得到有效救治,而为维持生命不得不花费巨额医疗费用。近30年的研究证明,猪的许多细胞、组织和器官与人类相应细胞、组织与器官的形态及功能十分相似,可以作为人源性移植供体的替代品。

联合国世界卫生组织认为:异种移植将是新兴产业,为需要移植治疗的患者生产出无限量器官、组织和细胞供体资源,使需要移植治疗的患者不受供体数量和时间的限制。异种移植将为移植患者提供产业化标准的高质量细胞、组织和器官制品,从而提高移植治疗的效益/价格比。异种移植供体是通过严格的产业化标准安全监控下的产品,生物安全性高于人源性器官供体。猪胰岛由于其免疫原较弱,将是首先用于临床的异种移植生物制品。

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专家点评

澳大利亚悉尼大学国家胰岛胰腺移植实验室主任

Wayne Hawthorne:

中国异种移植研究将对世界产生重要影响

作为一位移植专家,王维教授已成为该领域的领军性人物,并获得了极大的声誉。他曾组织一系列的国际合作会议,制定了世界范围内关于异种移植在临床应用和实验研究方面的重要政策,其最突出的成就是组织的第一届“全球异种移植临床研究规范国际研讨会”,讨论并确立了异种移植临床试验工作的指导规范。

在过去的十年里,王维教授已经建立起一个大型的供体猪养殖基地,并繁育出专门用于异种移植临床治疗的近交系猪种。该基地的建立及设施维护所需的一整套标准完善,都需要大量的专业知识做支撑,以确保它的顺利运行和未来发展。

我相信,王维团队的杰出研究成果将引领中国在该研究领域的发展并对世界其他地区的相关研究产生重要影响。

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2016年第18期《中国经济周刊》封面

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责任编辑:张芳超
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